Bacteriología


Bacterias que afectan el tracto gastrointestinal.



El tracto gastrointestinal tiene un gran dominio considerable en la eficacia y capacidad de trabajo de un organismo y sus enfermedades ya sean agudas o crónicas, son algunos de los orígenes más frecuentes de absentismo y discapacidad. 


Bacterias que afectan el tracto gastrointestinal.

Bacillus cereus.
Bacillus cereus es una bacteria gram-positiva, formadora de endosporas patógenas oportunistas que causan dos tipos distintos de infección: los síndromes diarreicos y emético. El síndrome diarreico es causado por la ingestión de células de B. cereus vegetativas. En el intestino delgado, este tipo de resultados de la infección en la producción de enterotoxinas complejas tales como toxinas hemolisina BL (HBL; codificada por HBLA, hblC, y hblD), la enterotoxina no hemolítica (NHE; codificada por nheA, nheB, y nheC), una sola proteína  enterotoxina T (BC-D-ENT), enterotoxina FM (EntFM), y una citotoxina K (CYTK). B. cereus produce enterotoxinas diarreicas termolábiles (inactivado después de 5 min a 56°C) y se pueden ensayar con el método del asa ileal en conejo. El síndrome diarreico por lo general se asocia con los alimentos proteicos tales como salsas y postres, y los síntomas incluyen diarrea acuosa y dolor abdominal con un tiempo de inicio de 10 a 12h. El síndrome emético es causado por la ingestión de la toxina emética preformada (cereulide), que está presente en los alimentos farináceos tales como arroz cocido y la pasta. La toxina emética es extremadamente resistente al calor (sobrevive a los 126°C durante 90 min). Los principales síntomas son las náuseas y los vómitos agudos, que presentan de 1 a 5 horas después de la ingestión. 

Las enterotoxinas producidas por B. cereus están bien caracterizados a nivel molecular, y los ensayos inmunológicos están disponibles para la detección tanto de NHE y HBL, que están muy extendidos entre B. cereus.


Debido a su capacidad para formar endosporas y de crecer en una amplia gama de temperaturas (5 a 55°C), B. cereus se distribuye ampliamente en varios ambientes tales como el suelo y se aísla comúnmente en alimentos y aditivos alimentarios. Sin embargo, la incidencia de  intoxicación por parte de B. cereus es relativamente poco frecuente. 

Los niveles de contaminación de los alimentos implicados en los brotes de infección por B. cereus ha sido variable, de 10x10 a la 4 a 10x10 a la 9 células por gramo de alimento. Estas observaciones sugieren la variación en el potencial toxigénico de diferentes aislaciones de B. cereus. En este contexto, la determinación de los perfiles toxigénicos de B. cereus aíslados por PCR múltiple es significativo debido a que proporciona información práctica relacionada con la toxicidad en un tiempo corto.

B. cereus representa hasta el 25% de todos los casos de envenenamiento reportados por alimentos en algunos países. B. cereus es también la segunda causa más común de endoftalmitis y tiene el potencial de causar ceguera en 24h. El aumento en el número de pacientes inmunocomprometidos ha llevado a un aumento en el número de infecciones por B. cereus sistémicos que a menudo son adquiridos de forma nosocomial. Lo más preocupante, son las cepas resistentes a diversos B. cereus. Recientemente se han aislado a partir de material de hospital, poniendo en relieve la necesidad de nuevas clases de agentes antimicrobianos.

La diarrea es la principal causa de muerte (25%) entre los niños de 1 a 59 meses en el África subsahariana y también está relacionada con la pérdida de peso y reducción del crecimiento en los niños. En comparación con otros patógenos y otros tipos de alimentos, existe una escasez de datos en África respecto a la prevalencia de B. cereus en alimentos para lactantes en relación con el síndrome diarreico en niños pequeños (Humblot et. al). A pesar de los informes que indican la presencia de B. cereus en algunos alimentos africanos en Sudáfrica y Nigeria, la prevalencia de la intoxicación alimentaria por B. cereus es probablemente subestimada en los alimentos para lactantes por una serie de razones, incluyendo diagnóstico erróneo de la enfermedad, que son sintomáticamente similares a otros tipos de intoxicación alimentaria. De hecho, dos tipos distintos de enfermedades transmitidas por los alimentos, eméticos y diarreicos, están asociadas con B. cereus. Los síntomas de la diarrea del tipo de la enfermedad son similares a los de la intoxicación por Clostridium perfringens, mientras que los síntomas del tipo emético son similares a los causados ​​por la intoxicación por Staphylococcus aureus transmitidas en los alimentos.

Recientemente se informó de que la diarrea, causada por cepas de tipo de esporas de B. cereus predominan en arroz en EE.UU. y están presentes en niveles que van desde 3,6 hasta 460 UFC / g (Ankolekar et. al).

El síndrome emético, que se caracteriza por náuseas y vómitos dentro de 1 a 5h después de la ingestión de alimentos contaminados, está causada por una toxina conocida como el cereulida. El grupo consta de B. cereus, B. anthracis, B. thuringiensis, B. mycoides, B.  pseudomycoides  y  B. weihenstephanensis, y la producción de toxina emética por cepas de B. cereus, B. thuringiensis, B. y weihenstephanensis ya se han informado.


Estudios realizados en Korea han demostrado que los brotes provocados por B. cereus son difíciles de detectar inmunoquímicamente, y los métodos para detectar la toxina emética de B. cereus, que incluyen el ensayo de esperma, Hep-2 ensayo de cultivo celular, espectrometría de masas (HPLC-MS), son laboriosos y costosos. Así, los métodos novedosos de pantalla para detectar la toxina emética de B. cereus basado en detectar diferencias en las características fenotípicas y rasgos tóxicos se necesitan.



Las dos enterotoxinas, hemolisina BL (HBL) y la enterotoxina no hemolítica (NHE), son ambos tres componentes complejos de proteínas. La HBL contiene un componente B de unión, y dos componentes líticos L1 y L2 codificados por HBLA, hblC y hblD respectivamente (Heinrichs et al 1993;.. Ryan et al 1997). NHE también contiene dos elementos líticos (NheA y NheB), similar a L2 y L1, codificada por nheA y nheB, y una proteína desconocida (codificada por nheC), que probablemente codifica para una proteína similar a la proteína B de HBL (Granum et al. 1999). La citotoxina K es similar a la toxina-beta de Clostridium perfringens, y está codificada por el gen secuenciado CYTK (Lund et al. 2000). Las dos hemolisinas, hemolisina II y III, son los productos de un único gen codificado por hlyII y hlyIII, respectivamente (Baida y Kuzmin 1995;. Baida et al 1999). La hemolisina II es un homólogo estructural y funcional de la toxina formadora de poros (hemolisina-alfa) (Miles et al. 2002). Las fosfolipasas son una fosfatidilinositol-fosfolipas y una esfingomielinasa (Kuppe et al 1989;.. Lechner et al 1989). Las dos enzimas mencionadas constituyen un determinante funcional citolítico denominado cereolysin AB (Gilmore et al. 1989). Los genes (PIPLC, pcplc y SPH) que codifican estas  fosfolipasas han sido clonados y secuenciados (Kuppe et al 1989;.. Lechner et al 1989). Otras dos enterotoxinas, la enterotoxina T (Agata et al. 1995b) y la enterotoxina FM (Asano et al. 1997) han sido reportadas. Sin embargo, no hay evidencia de que puedan causar enfermedades transmitidas por alimentos (Granum 2001); la enterotoxina T se considera un artefacto de clonación (Hansen et al. 2003). La capacidad de producir la toxina emética se limita a unos pocos serotipos de B. cereus en particular de serotipo 1, que no es capaz de degradar el almidón (Ehling-Schulz et al. 2004). Casi todos los serotipos aislados de B. cereus ensayados poseen los genes para NHE (Hansen y Hendriksen 2001) y también se han identificado en la mayoría de cepas aisladas de B. thuringiensis, B. weihenstephanensis y B. anthracis (Hansen y Hendriksen 2001; Stenfors et al 2002). Alrededor del 60% de los ensayos realizados en B. cereus contienen genes para HBL, y al menos uno de los genes de este operón han sido identificados en B. thuringiensis, B. mycoidesB. pseudomycoides, B. weihenstephanensis y aislados de B. anthracis (Ryan et al 1997;.. Pruss y otros 1999b; Hansen y Hendriksen 2001). La hemolisina II se ha demostrado que está presente en aproximadamente el 30% de los aislados de B. cereus y el 90% de los aislados de B. thuringiensis, mientras que el gen de la hemolisina III se ha identificado en algunos B. cereus y  aislamientos de B. thuringiensis (Budarina et al 1994;. Hansen y Hendriksen 1998). Las fosfolipasas parecen estar ampliamente distribuidas en todo el grupo B. cereus. El gen para la esfingomielinasa ha sido identificado en todo B. cereus, B. thuringiensis, B. mycoides y B. anthracis (Hsieh et al. 1999), y las dos fosfolipasas han sido identificados en todos B. cereus y B . thuringiensis investigados (Damgaard et al 1996;. Hansen y Hendriksen 1998).

Estudios realizados por Kim y colaboradores han demostrado que el productor de toxina emética B. cereus son capaces también de la producción de enterotoxinas, que pueden causar intoxicación alimentaria diarreica. 

Estudios realizados por Duncan y colaboradores demostraron que un sistema de captación de hierro representan objetivos ideales para las vacunas y de agentes antimicrobianos ya que no tienen homólogos eucariotas y están situados en la superficie bacteriana. Una mayor comprensión de su función y la adquisición de información estructural puede conducir al diseño racional de compuestos antimicrobianos que actúan como inhibidores del proceso celular vital para la virulencia de bacterias médicamente importantes.

Estudios realizados por Hendriksen y colaboradores demostraron la presencia de múltiples genes que codifican factores de virulencia en todos las cepas aisladas que representan la especie B. cereus, B. weihenstephanensis, B. mycoides y B. mycoides mesófilas, sugiriendo que todos los aislados son patógenos potenciales. Según investigaciones realizadas por este mismo autor sugiere que bacterias como B. cereus  son capaces de interactuar con las membranas plasmáticas y que sus actividades se asocian con las superficies celulares. Ivanova et al. (2003) sugieren que el intestino del insecto pueden ser el hábitat natural para el ancestro común del grupo B. cereus, como la abundancia de enzimas proteolíticas, la multiplicidad de transportadores de péptidos y aminoácidos y la variedad de vías de degradación de aminoácidos indican que las proteínas, péptidos y aminoácidos puede ser su fuente de nutriente preferido.




Clostridium perfringens.  
Clostridium perfringens es una bacteria Gram-positiva, formadora de esporas, es una bacteria anaerobia que causa enfermedades histotóxicas y gastrointestinales en humanos y animales. Aislamientos que se han realizado de C. perfringens clasifican a este tipo de bacteria en cinco tipos, tipos A-E, basándose en su capacidad para producir las cuatro principales toxinas letales, alfa, beta, epsilon e iota. Sin embargo, las toxinas letales importantes, no sólo son las anteriormente mencionadas, algunos aislamientos de C. perfringens (sobre todo los pertenecientes al tipo A) son capaces de producir enterotoxinas (CPE). Aunque CPE-positivo de C. perfringens tipo A aisladas representan menos del 5% de la población global de C. perfringens, considerándolos patógenos gastrointestinales muy importantes, ya que son causantes de intoxicación alimentaria. La progresión en la contaminación del alimento es el resultado de la supervivencia de las esporas resistentes al calor de C. perfringens aisladas de alimentos contaminados en los productos tratados térmicamente. Estas esporas activadas por calor pueden germinar, volver al crecimiento vegetativo y se multiplican en los alimentos. Tras el consumo humano del alimento  contaminado con C. perfringens, sus células vegetativas sobreviven a la acidez del estómago y permanecen viables al entrar en el intestino delgado, donde se multiplican y esporulan. La enterotoxina de Clostridium perfringens (CPE) es producida por las células en esporulación y que eventualmente liberadas en el lumen intestinal se lisan para liberar sus esporas. Una vez liberadas, las CPE rápidamente se une a células epiteliales intestinales, ocasionando inducción de daño en el tejido intestinal. Este daño provocado por las CPE inician la pérdida de fluido intestinal, que clínicamente se manifiesta como diarrea. 

Las bacterias de los géneros Bacillus y Clostridium puede iniciar el proceso de esporulación en condiciones nutricionalmente privadas. Un evento temprano en la esporulación es una división asimétrica del citoplasma,  la cual da lugar a una progenie  pequeña y grande, cada una con un genoma completo. El pequeño compartimiento, llamado  la "preespora", está destinada a convertirse en una espora madura, el compartimiento grande, denominado "la célula madre", envuelve la preespora resultando en una celda. Finalmente, después de una serie de nuevos cambios morfológicos y bioquímicos, la lisis de las células madres, conllevan a la liberación de la espora madura en el medio ambiente. La regulación molecular de la esporulación en C. perfringens no se ha estudiado como se ha hecho con Bacillus subtilis, el cual es el sistema de esporulación más estudiado. Curiosamente, la glucosa se ha demostrado que actúa como un represor de catabolitos en la esporulación en C. perfringens. En B. subtilis, muchos efectos represores de catabolitos de la glucosa han demostrado ser mediada por la proteína reguladora transcripcional catabolito de carbono (CcpA), un miembro de la familia LacI / GalR de proteínas represoras. C. perfringens CcpA regula la esporulación de una manera diferente de la observada en B. subtilis: CcpA es necesario para la esporulación eficiente en C. perfringens. Mientras que, en B. subtilis, sólo media la represión catabólica por glucosa y no es directamente involucrado en la esporulación. El inicio de la esporulación en B. subtilis se controla principalmente por el estado de fosforilación del factor de transcripción de esporulación (Spo0A). Homólogo de B. subtilis, Spo0A se ha detectado en todos los genomas secuenciados, incluyendo el de Clostridium perfringens. De lo cual  se puede plantear que Spo0A también induce la iniciación de la esporulación en patógenos como C. perfringens.

Especies de Bacillus y Clostridium esporulan mediante la integración de una amplia gama de señales ambientales y fisiológicas que surgen del agotamiento de nutrientes, la densidad celular y el ciclo de Krebs. Sin embargo, un estudio reciente ha identificado el fosfato inorgánico (Pi) como señal ambiental, para la inducción en la esporulación por parte de C. perfringens. En la ausencia de suplementación, con el Pi, C. perfringens muestra un fenotipo spo0A, por ejemplo, en ausencia de tabicación polar y el ADN de partición en células que alcanzaron la fase estacionaria de crecimiento. Estos resultados recibieron el apoyo de los análisis de transferencia Northern, lo que demuestra que el Pi fue capaz de contrarrestar el efecto inhibidor de la glucosa en el inicio de la esporulación y expresión inducida spo0A, lo que indica a los actos de Pi como una señal de activación en la morfogénesis de esporas.

La mayoría de las especies de Bacillus y Clostridium inician la esporulación como un medio para su supervivencia en un entorno desfavorable y no contribuyen directamente a su patogénesis. 

Numerosos estudios han demostrado una fuerte correlación entre la formación de esporas y la producción de CPE - positivos por C. perfringens. Un análisis cinético de la síntesis de la esporulación y CPE durante los ciclos de esporulación de C. perfringens mostraron que la entrada en la fase estacionaria (es decir, el inicio de la esporulación) y la síntesis de CPE están estrechamente relacionadas. Estos mismos investigadores, utilizando técnicas clásicas de mutagénesis, proporcionaron la primera evidencia genética que conectan la esporulación y la síntesis de CPE en C. perfringens; mutantes bloqueados en estadio 0 de esporulación fueron incapaces de producir CPE, mientras que los mutantes bloqueados en estadio III, IV y V pudieron producir CPE pero en cantidades reducidas. Este patrón de expresión CPE indica que la síntesis de esta enterotoxina es críticamente dependiente de la expresión de las proteínas  que son también necesarias para llegar a la etapa I o II del ciclo de esporulación.  La microscopía electrónica y estudios inmunológicos han demostrado que la gran mayoría de la proteínas CPE se producen en el citoplasma de la célula madre, donde puede alcanzar concentraciones suficientemente altas e inducir la formación de CPE que contienen cuerpos de inclusión paracristalinos. Curiosamente, mientras que la formación de esporas sea un factor regulador clave para la síntesis de CPE; CPE no se requiere para producir una espora normal.

Como conclusiones podemos decir que el inicio de la esporulación en C. perfringens es controlada por el estado de fosforilación del factor de transcripción esporulación (Spo0A). Sin embargo, la vía clásica es requerida para fosforilar Spo0A; en especies de Bacillus está ausente lo mismo que en las especies de Clostridium, lo que sugiere que Spo0A puede ser fosforilado directamente por histidina.

La identificación de mecanismos responsables de la fosforilación de C. perfringens Spo0A sería de gran importancia para el desarrollo de nuevos enfoques que sean menos complejos con el fin de entender el mecanismo de acción de C. perfringens Spo0A. Los estudios futuros también deben ser dirigidos hacia la comprensión de si Spo0A fosforilado regula la síntesis de CPE por la activación directa de la transcripción de CPE o por la activación de los genes que codifican factores gamma, que, a su vez, inician la transcripción de CPE. Otros estudios hacia la disección de todos los mecanismos que contribuyen al fenotipo de esporas de cepas resistentes, debería ayudar en el desarrollo de estrategias para reducir la incidencia de C. perfringens en alimentos contaminados.


E. coli. 
Escherichia coli es una de las principales causas de diarrea aguda en países en vía de desarrollo y pueden representar hasta el 80% de enteritis en niños menores de 5 años con una significativa morbilidad y mortalidad. Cinco diferentes tipos de E. coli diarreica se reconocen en base a su patrón de adherencia en células de cultivo (células HEp-2 o células HeLa), que incluyen E. coli enteropatógena (EPEC), E. coli enterotoxigénica (ETEC), E. coli enterohemorrágica (EHEC), E. coli enteroagregativa  (EAggEC) y E. coli enteroinvasiva (EIEC). En la mayoría de los países en vía de desarrollo, EPEC, ETEC y EAggEC son la causa más común de diarrea infecciosa en niños de corta edad.

Varios factores de virulencia han sido asociados con diarrea, que incluyen la toxina lábil al calor (LT), toxina estable al calor (ST), verotoxina (VT), adhesión y borrado, enteroagregativa y mecanismos enteroinvasivos. Existe una buena correlación entre la capacidad de una cepa a causar diarrea y las propiedades de adherencia a las células cultivadas o para producir  adhesión histopatológica y borrado de lesiones en estas células. Estos genes relacionados con la virulencia ahora puede ser detectado por el ensayo de PCR multiplex que permite su identificación rápida en una sola reacción con una alta especificidad.

Enfermedades inflamatorias del intestino (EII) que comprenden dos formas, la enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU), están crónicamente remitentes a trastornos caracterizados por la inflamación del tracto gastrointestinal. Actualmente, la etiopatogenia de estos trastornos no se entiende completamente, aunque la inflamación crónica recurrente se considera que es un resultado de una respuesta disregulada, inmune aberrante a la flora intestinal en un contexto de predisposición genética (Sánchez-Muñoz et al 2008;. Chamberli y Naser 2006).
Muchos estudios documentan un aumento en la expresión de citoquinas proinflamatorias por los linfocitos T, neutrófilos, macrófagos, y células epiteliales en pacientes con EII, sin embargo, los resultados acerca de la significación clínica y relación con la actividad clínica de CD y UC son controvertidos (Fantini et al 2007. ; Scaldaferri y Fiocchi 2007). Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina 6 (IL-6) parecen estar más estrechamente asociado con la actividad clínica y de laboratorio de la enfermedad (Irving et al. 2005).
Hay una fuerte evidencia de que los factores ambientales implicados en la patogénesis de la (EII) son las bacterias y sus componentes. Tanto el CD y UC afectan principalmente a las zonas intestinales con altos niveles de bacterias. Más evidencia apoya un papel de la flora entérica en la patogénesis de la EII, es que el tratamiento con antibióticos y probióticos se encontró que era beneficioso y podría ser utilizado para mantener la remisión de la enfermedad (Dignass et al 2004;.. Macfarlane et al 2009).
Las bacterias más prevalentes en los pacientes con EII son Enterobacteriaceae, especialmente la Escherichia coli (Guarner y Malagelada 2003). Recientemente, nuevas clases genéticas de E. coli se han considerado para ser asociadas con la EC y la CU. Muchos de los genes de E. coli se describen a estar presente en el intestino delgado y grueso en los seres humanos sanos y pacientes con EII, sin embargo, sólo algunos de ellos se supone que juegan un papel en la patogénesis de la inflamación. Actualmente, no existen datos acerca de la importancia clínica de estos genes en la patogénesis de CD y UC, así como su prevalencia en el intestino grueso de los pacientes con EII (Dogan y Simpson 2008).

La E. coli 0157: H7 es productora de la toxina shiga (STEC), la cual es una causa establecida de la diarrea, colitis hemorrágica y síndrome urémico hemolítico (SUH).
La capacidad de STEC para causar enfermedad grave en seres humanos está relacionada con la producción de uno o dos citotoxinas potentes, conocidas como la toxina Shiga 1 (stx1) y la toxina Shiga 2 (stx2). Ciertos serotipos STEC recuperados de animales y alimentos nunca se han asociado con la enfermedad humana, lo que sugiere que la producción de la toxina Shiga es esencial pero no suficiente para causar la enfermedad. Otros posibles factores de virulencia han sido identificados, pero su significado no está claro.
La principal vía de transmisión de la Escherichia coli 0157: H7, es la exposición a alimentos y aguas contaminadas por heces de animales, con el ganado son el principal reservorio.
Las manifestaciones clínicas de la infección por STEC va desde una diarrea leve, acuosa a una colitis hemorrágica. La mayoría de los pacientes se recuperan espontáneamente dentro de los 7 días. La morbilidad y la mortalidad asociadas con STEC se debe principalmente al desarrollo de síndrome urémico hemolítico, una tríada de insuficiencia renal aguda, anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia.



Plesiomona spp.
Estos son bacilos gramnegativos anaerobios que han sido asociados con la diarrea y la disentería. En un estudio retrospectivo reciente de Bangladesh, (0,9%) niños presentaron Plesiomonas en sus heces. En 27 niños, se presento una coinfección con otro patógeno. La mayoría tenía diarrea (84%), los vómitos eran común (71%) y (16%) tenían disentería. La mayoría respondió a la solución de rehidratación oral, pero algunos necesitan líquidos por vía intravenosa. Es de destacar que algunos niños desarrollaron diarrea persistente y diarrea secretora. Aunque es poco frecuente, bacterias como Plesiomona spp se han asociado con la enfermedad del tracto biliar, especialmente en pacientes de edad avanzada. Es probable que se trata en el tracto gastrointestinal.



Salmonella enteritidis.
Salmonella enteritidis es una de las principales causas de gastroenteritis transmitida por los alimentos en todo el mundo (OMS, 2008). Las aves de corral es el principal reservorio de S. enteritidis y los productos de aves, como los huevos y la carne son considerados las principales fuentes de infección para los humanos (De Buck et al 2004;. Kimura et al 2004;. Marcus et al 2004;. Patrick et al . 2004, Snow et al 2007;. Little et al 2008).
Si bien los brotes esporádicos de infección por S. enteritidis se producen debido al consumo de carne contaminada, queso y verduras como las patatas y la ensalada, la mayoría de los brotes (80%) están asociados con el consumo de huevos o productos de huevo contaminados (Patrick et al. 2004 ). En 2010, un total de 3.578 casos fueron reportados en los EE.UU. durante un brote de huevo en todo el país asociado con la infección por S. enteritidis (CDC 2010). Del mismo modo, 4.200 casos de infección por S. enteritidis se registraron en el Reino Unido en 2008 en el que se estimó el coste medio social por caso denunciado de 1.221 dólares, lo que demuestra que las infecciones por S. enteritidis puede tener un impacto significativo en la salud pública y la economía (Santos et al. 2010).
También ha habido un aumento en la incidencia de enfermedades invasivas causadas por S. enteritidis, tales como septicemia, infecciones del tracto urinario, meningitis y endocarditis (Ghosh y Vogt 2006; Tena et al 2007;. Gordon et al 2008;. Katsenos et al . 2008; Kobayashi et al 2009;. Morpeth et al 2009;. Mutlu et al 2009). En la mayoría de los casos, la principal manifestación clínica de la infección por S. enteritidis incluye gastroenteritis caracterizada por náuseas, vómitos, diarrea e inflamación de la mucosa (CDC 2007; Crum-Cianflone ​​2008).

Infecciones por S. enteritidis implican principalmente la colonización del intestino delgado seguido por la invasión del epitelio intestinal y la inducción de inflamación de la mucosa (Wallis y Galyov 2000; Crum-Cianflone ​​2008). La invasión de la supervivencia en las células epiteliales intestinales es un paso clave en la patogénesis de Salmonella, y este proceso ha sido intensamente estudiado in vitro utilizando cultivos de células epiteliales (Galán 1996, Wallis y Galyov 2000; Ly y Casanova 2007). Curiosamente, los estudios in vitro de invasión han demostrado que las cepas de S. enteritidis aisladas específicamente de aves de corral u otros entornos difieren en su capacidad invasiva. 

La patogenicidad diferencial de las cepas de S. enteritidis puede ser de importancia para la salud pública debido a la posibilidad de contaminación por S. enteritidis de huevos con posterior difusión en la cadena alimentaria, que depende de la capacidad de invadir y difundir a los órganos sistémicos de los pollos (Gast y Beard 1990; Gast y Beard, 1990; Gast 1993; Gantois et al 2009).Debido a que las cepas de S. enteritidis varían en su potencial patógeno, es probable que las cepas aviares que son más invasivas sean capaces de difundirse en la cadena de alimento resultando así en la mayoría de infecciones humanas.
En general, la patogenicidad diferencial de las cepas de S. enteritidis se ha atribuido a varios factores, incluyendo la motilidad, fimbrias, la producción de biopelículas, la presencia de una gran masa molecular en el plásmido, y la secreción de proteínas de tipo diferencial del sistema de secreción III (Solano et al. 1998, 2001 ; Bakshi et al 2003;. Shah et al 2011).


La invasión de Salmonella en las células huésped es un paso crucial en la patogénesis de la infección. La invasión celular epitelial intestinal se cree que es importante para la colonización de los intestinos y la inducción de diarrea (Tsolis et al 1999;. Lichtensteiger y Vimr 2003). El proceso de invasión está mediada por un grupo de genes de virulencia conocido como SPI-1. El regulador clave del SPI-1 es la proteína HilA, unos activadores de la transcripción. HilA esta directamente activa en la transcripción de la mayoría de los genes de SPI-1, incluidos los genes que codifican las proteínas efectoras (Bajaj et al 1996;. Lostroh y Lee 2001).
Reguladores positivos y negativos de la transcripción HilA se han identificado. Reguladores positivos incluyen BarA / SirA, FliZ, EnvZ / OmpR, FAdD, CsrB, HilD y algunas proteínas de unión (Fis, HU), mientras Pag, hilE, Ams y las proteínas Hha vinculante y H-NS regulan negativamente la transcripción de HilA (Altier et al, 2000a, b Fahlen et al 2000;. Lucas et al 2000;. Wilson et al 2001;. Schechter et al 2003;. Baxter et al 2003.). La expresión de HilA está influenciada por las señales ambientales, incluyendo la tensión de oxígeno, osmolaridad, pH, nutrientes, ácidos grasos de cadena media (Bajaj et al 1996;. Durant et al 2000;. Lawhon et al 2002;. Van Immerseel et al 2004.) .


La salmonelosis no tifoidea causada por Salmonella enteritidis es una forma común de intoxicación alimentaria que va en aumento en todo el mundo y que se transmite principalmente a través de los huevos contaminados. La manifestación extra-intestinal en el cerebro es muy raro. Arii informó de dos casos en 1500 pacientes infectados, durante un período de cinco años. La mayoría de los 80 casos de infección por Salmonella que han llegado al cerebro se refiere a un tipo de meningitis secundaria a la fiebre tifoidea.



Salmonella typhi.
Salmonella typhi es una bacteria gram negativa, es un patógeno enteroinvasivo que causa la fiebre tifoidea. La infección se inicia cuando la Salmonella la cual se encuentra en agua o alimentos contaminados, entran en el tracto gastrointestinal. Las bacterias alcanza el íleon distal y entran en las células especializadas intestinales epiteliales M de las placas de Peyer. Después de la invasión del agente patógeno la bacteria migra a los nódulos linfáticos mesentéricos y sobreviven en macrófagos, estas bacterias alcanzan el hígado, el bazo y la médula ósea a través de los sistemas sanguíneos y linfáticos, donde se replican para producir infección sistémica. En el lumen del intestino las células de S. Typhi están expuestas a un aumento significativo de la osmolaridad: en agua o alimentos contaminados la osmolaridad externa es del orden de 50 mM de NaCl, mientras que en el intestino se encuentra una osmolaridad de  300 mM de NaCl. Dada la importancia de S. Typhi como el agente causante de la fiebre tifoidea es importante para comprender la regulación de la expresión génica en este organismo en respuesta a la exposición a ambientes hiperosmóticos.
Cuando entra en el huésped, S. Typhi se encuentra con una serie de tensiones ambientales, como el estrés ácido, estrés osmótico, estrés bilis, y el estrés oxidativo. S. Typhi debe ser capaz de responder con precisión a estas fluctuaciones ambientales en su entorno que cambian continuamente. Por lo tanto, se han desarrollado sofisticados mecanismos sensoriales junto a las vías de transducción de señales intracelulares. La mayoría de estos procariotas utilizan rutas de señalización intracelular que se basan en la modificación covalente de proteínas intracelulares, sensoriales y reguladores, a través de la fosforilación transitoria de la histidina específica y residuos de aspartato en los llamados sistemas de dos componentes reguladores (2CSs). Tras la autofosforilación del sensor histidina quinasa en un residuo de histidina altamente conservado en recibir el estímulo apropiado, el grupo fosforilo se transfiere a un residuo de aspartato específico del regulador de la respuesta. La mayoría de los reguladores de respuesta son factores de transcripción. La regulación transcripcional de los genes diana son modulados por la unión de las secuencias específicas en su región promotora a través de la fosforilación del regulador de respuesta a los cambios ambientales.
En S. Typhi, 2CSs muchos han sido identificados, tales como EnvZ / OmpR, PhoQ / PhoP, PmrB / PmrA, y así sucesivamente. UhpB / UHPA es uno de estos pares. Esta vía de señalización externa es activada por la glucosa-6-fosfato (G6P), que es reconocida por el receptor UHPC unido a la membrana de proteínas. UHPC interactúa con una segunda proteína unida a la membrana, la UhpB, con la característica notable que contiene ocho hélices transmembrana. La detección de G6P se supone que causa un cambio conformacional en el complejo UhpBC, lo que supone, que lleva a la autofosforilación de histidina en el dominio de emisor (citoplásmica) de UhpB.  Tras la transferencia de fosforilo, el regulador de la respuesta UHPA (presumiblemente fosforilados en la conservadas Asp-54) muestra una mayor afinidad por el promotor uhpT, y junto con el gen de la proteína activadora de catabolito inicia la transcripción.
Hasta la fecha, se considera que G6P es el único ligando que puede activar la señalización a través UhpABC, lo que resulta en la expresión UhpT y por lo tanto en la captación de una amplia gama de azúcares fosforilados por esta proteína de transporte, a cambio de fosfato intracelular. Es decir, la función de UhpABC encontrada hasta ahora es permitir a las enterobacterias utilizar G6P como una fuente de carbono y energía.

La fiebre tifoidea es una enfermedad que se presenta más comúnmente entre personas que viajan o residen en países en vía de desarrollo donde el saneamiento es deficiente y donde se presenta contaminación fecal del agua y de los alimentos. A nivel mundial, la prevalencia de la fiebre tifoidea se estima en 12-33 millones casos. En los EE.UU, al menos 500 casos de fiebre tifoidea se reportan cada año. La morbilidad de la fiebre tifoidea es más grave entre los pacientes inmunosuprimidos, con anormalidades del tracto urinario, con bloqueo reticuloendotelial e infección con antibióticos S. typhi multirresistentes. 
Del 1-5% de los infectados se convierten en portadores crónicos de S. typhi en la vesícula biliar, a pesar de las terapias realizadas con antibioticos. Dependiendo del tamaño del inóculo ingerido y del estado de salud de la persona, el período de incubación de S.  typhi se da a partir de 5 a 21 días; los síntomas de la fiebre tifoidea se caracterizan por fiebre (30-100%), cefalea (43-90%), síntomas gastrointestinales (8-79%), bradicardia relativa (17-50%), esplenomegalia (23-65%), y leucopenia.

La patogénesis de la fiebre tifoidea depende del tamaño del inóculo ingerido de S. typhi, la virulencia, la respuesta inmune del huésped y la exposición anterior sufrida por el huesped. El tamaño del inóculo de S. typhi determina la duración del período de incubación de la bacteria y el umbral para iniciar la resultante bacteremia. Sin embargo, la dosis infecciosa exacta y el tiempo para alcanzar el umbral para la bacteremia son desconocidas. La virulencia de S. typhi es dependiente de su capacidad para invadir las células; la posesión de una capa de lipopolisacárido completa, la presencia del antígeno Vi, la producción y excreción de una proteína conocida como invasina no permite a las células fagocíticas absorber la bacteria, lo que le permite vivir y replicarse intracelularmente.

En el intestino delgado, S. typhi penetra en la mucosa intestinal a través de las células M, luego son absorbidos por las células mononucleares en el tejido linfoide intestinal, lo que puede conducir a la difusión a través del sistema linfático o de la vía hematógena. Esta bacteria intracelular se multiplica en las células reticuloendoteliales y macrófagos localizados en los ganglios linfáticos, el hígado, el bazo y la médula ósea durante la fase de incubación asintomática de la fiebre tifoidea. Una vez que el nivel de umbral de S. typhi se alcanza, las bacterias se liberan en la sangre, iniciando una bacteremia continua, secundaria con la secreción de citoquinas por parte de los macrófagos, durante la fase sintomática de la fiebre tifoidea; conllevando a complicaciones infecciosas.

En áreas endémicas ahora hay una amplia resistencia a múltiples antimicrobianos de primera línea tales como la ampicilina, cloranfenicol, estreptomicina, sulfadiazina, tetraciclina y trimetoprim. Cepas de S. Typhi que son resistentes al menos a ampicilina, cloranfenicol y trimetoprim-sulfametoxazol son ahora el clon epidémico predominante en el sur de Asia y el subcontinente indio, el viaje a estas regiones ha sido identificado como un factor de riesgo significativo en la adquisición de infecciones por S. Typhi resistentes a múltiples fármacos. Las fluoroquinolonas y algunas cefalosporinas de tercera generación son actualmente los antimicrobianos de elección para el tratamiento de las infecciones adquiridas en estas regiones endémicas. Las altas tasas de resistencia al ácido nalidíxico (NAL-R) se han reportado, y se han aumentando las preocupaciones sobre un mayor riesgo para la aparición de la resistencia a cefalosporinas y fluoroquinolonas. 



Stenotrophomona maltophilia.
Stenotrophomonas maltophilia es un bacilo no fermentador gram negativo. Tiene la capacidad de adherencia y formar biopelículas, S. maltophilia se encuentra a menudo como un colonizador de las plantas y productos sanitarios. S. maltophilia también se considera como un patógeno causante de infecciones con una considerable morbilidad en pacientes inmunocomprometidos.
Los factores comunes de riesgo entre los pacientes infectados o colonizados con S. maltophilia son tumores malignos, enfermedades respiratorias crónicas como la fibrosis quística, lo que conlleva a considerar que S. maltophilia puede causar infecciones graves.
Esta bacteria también produce  bacteremia, neumonía, meningitis, infecciones urinarias, infecciones mucocutáneas. Estudios han planteado que S. maltophilia parece ser resistente a la mayoría de los agentes antimicrobianos utilizados actualmente.
Algunos de los factores patógenos y de virulencia están ligados a la producción de proteinasas, la lipasas y la elastasas, y por la capacidad de adherirse a superficies de la mucosa (De Oliveira García et al. 2003). Por ejemplo, las proteasas codificadas por el gen Sm Pr1 son capaces de descomponer los componentes de proteína de colágeno, fibrina y fibronectina, lo que contribuye a la destrucción tisular local y sangrado (Windhorst et al. 2002). 
La formación de biopelículas, ya sea en un monocultivo o junto con otras especies es esencial para la etiopatogenia de las infecciones, la película tiene la ventaja de proporcionar una mayor resistencia a la fagocitosis y a los antibióticos (Prince et al 2002.). Su formación y mantenimiento se ha demostrado que dependen de la presencia de un sistema de señalización. S. maltophilia se ha descrito para producir el DSF (factor de señalización difusible). Su relevancia para la patogenicidad se basa en el hecho de que el bloqueo de la DSF conduce a la suspensión de la formación de biopelículas, la producción restringida de proteinasas extracelulares y la mayor susceptibilidad a los antibióticos y la acción de los metales pesados ​​(Fouhy et al. 2007).

Otra característica que contribuye al desarrollo de manifestaciones infecciosas es el efecto inmunoestimulante, específicamente la inducción de IL-8 y TNF-α, estas citoquiinas antiinflamatorias conllevan a la activación de neutrófilos y macrófagos. La activación a largo plazo de estas citoquinas puede interrumpir las funciones pulmonares que puede causar el desarrollo de neumonía (Miller et al. 2005).
La sepsis, endocarditis, infecciones de las vías respiratorias inferiores, infecciones del tracto urinario, mastoiditis, infecciones de las incisiones quirúrgicas, conjuntivitis, y varias formas de infecciones de la piel son las manifestaciones clínicas más comunes de la infección por S. maltophilia. Las infecciones del torrente sanguíneo son la amenaza más grave para los pacientes. Las fuentes más comunes son los catéteres venosos centrales y otras invasiones del sistema vascular. La mortalidad atribuible de S. maltophilia debido a la bacteremia no es esencialmente diferente de la asociada con otros patógenos que causan infecciones de catéteres, y varía de 20 a un 25% (García Paez et al. 2008). El intercambio oportuno o extracción de un catéter colonizado, junto con terapia antibiótica adecuada, es esencial para un mejor pronóstico, que es de nuevo coherente con la situación en otros patógenos. Los pacientes oncológicos se informan que tienen un número relativamente alto de recaídas que se producen en casi un tercio de todos los casos (Lai et al. 2006).
La endocarditis por S. maltophilia no es frecuente y su desarrollo presupone el reemplazo valvular con una prótesis artificial, la corrección quirúrgica de un defecto congénito del corazón, o el abuso de drogas por vía intravenosa. Su mortalidad es elevada incluso en condiciones de una terapia adecuada, y va de 30 a 40% (Khan et al. 2002).
La infección del tracto respiratorio es una de las manifestaciones más comunes de infección por S. maltophilia. En la práctica, suele ser difícil distinguir la colonización de un hallazgo real clínicamente relevante que requiere terapia dirigida. Esta situación puede ser todavía más complicada por el hecho de que el hallazgo es frecuentemente polimicrobiano y el papel desempeñado por las especies individuales no está claro. No hay duda, sin embargo, que  S. maltophilia actúa como un patógeno causante de neumonías nosocomiales, representando  el 4-5% de estas infecciones, (Weber et al. 2007).



Vibrio cholerae.
Vibrio cholerae es el agente causante de la enfermedad diarreica cólera, que se puede transmitir después de consumir agua y alimentos contaminados. La característica sobresaliente más distintiva del cólera es su comportamiento epidemiológico, que tiende a causar brotes explosivos. Serogrupos toxigénicos de V. cholerae O1 y O139 han sido descritas como causantes de la epidemia de cólera, mientras que los no-O1 y no-O139 de V. cholerae son conocidos por causar diarrea esporádica e infecciones extraintestinales. Elementos genéticos móviles tales como plásmidos, fagos, transposones e integrones que desempeñan un papel crucial en la transferencia horizontal de genes en las poblaciones de bacterias. El cólera grave, causado por cepas toxigénicas de V. cholerae, se ha informado de infectar poblaciones de todo el mundo, y es endémica en las regiones de Asia y África. Aproximadamente 3-5 millones de casos de cólera han sido reportados por año, con una tasa de mortalidad del 2-3% que podría aumentar si la enfermedad no es tratada a tiempo. La gravedad de la infección depende de varios factores, incluyendo la inmunidad local intestinal, el tamaño de los inóculos, la adecuación de la barrera estómago ácido gástrico, y el grupo de la sangre del paciente. Las bacterias que sobreviven después de pasar la barrera de ácido del estómago alcanza el intestino, donde se adhieren, colonizan y producen la toxina del cólera (CT), provocando finalmente los síntomas del cólera.

La característica más distintiva del cólera es la forma de las heces que son parecidos al agua de arroz, con un olor característico.  La tasa de evacuaciones rápidamente puede alcanzar hasta los 500-1000 ml/h, lo que conduce a una deshidratación aguda y se caracteriza por una disminución del pulso periférico, la presión sanguínea se vuelve indetectable, ojos hundidos y arrugas de la piel. Los primeros pacientes se vuelven inquietos y presentan una sed extrema, pero más tarde se vuelven apáticos y puede perder el conocimiento debido al shock hipovolémico. La rápida pérdida de fluidos es un riesgo de muerte dentro de unas pocas horas de inicio de la enfermedad. La mayoría de las muertes ocurren durante el primer día de la presentación de la enfermedad, sin embargo, el paciente podría sobrevivir si los fluidos de rehidratación se proporcionan en el tiempo y en cantidades suficientes.


La toxina del cólera (CT) causa la diarrea grave que define esta enfermedad, y por lo tanto se puede considerar el factor de virulencia más importante. La idea de una toxina asociada con el cólera había sido postulado incluso por Robert Koch en sus estudios seminales del organismo en el 1800, sin embargo, no fue sino hasta 1959 que la existencia de la toxina del cólera se ha demostrado, y en 1969 se aisló finalmente CT. CT es una toxina de ribosilación de ADP que es parte de una familia más grande de toxinas AB. La subunidad B de CT forma un pentámero que se une al gangliósido GM1 en la superficie celular, asociado con balsas de lípidos en la membrana de la célula huésped. Una sola subunidad A (CT-A) asociada con el pentámero de la subunidad B. CT-A se escinde por proteasas del huésped en una subunidad A2 que ata la subunidad A1, y que, enzimáticamente activa por un enlace disulfuro con el resto del complejo. El complejo de toxina unida se internaliza y se avanza por el tráfico a través de la red trans-Golgi al retículo endoplasmático. Desde el retículo endoplasmático, la evidencia acumulada sugiere que la toxina subvierte la degradación de la proteína ER (ERAD) vía para facilitar la translocación y la liberación de la subunidad A1 en el citosol de la célula huésped. Una vez liberado en el citosol, CT-A1, se cataliza la transferencia de ADP a la subunidad α de la proteína Gs, dando como resultado la estimulación de la adenilato ciclasa y una sobreproducción del AMP cíclico (cAMP). Este aumento en la producción de cAMP provoca la rápida secreción de iones de cloruro (Cl-) a partir de células y una disminución de la captación de NaCl por las vellosidades. Este desequilibrio iónico crea un gradiente osmótico que conduce a la secreción de grandes cantidades de agua de las células en el lumen intestinal. Esta es la fuente de la diarrea acuosa profusa, característica del cólera.

Los genes que codifican CT, ctxA y ctxB, se encuentran como un operón codificado por el bacteriófago lisogénico CTXφ. CTXφ utiliza el protocolo TCP como su receptor para infectar células de V. cholerae y convertir las cepas no toxigénicas en cepas toxigénicas. Puesto que TCP se expresa en el intestino, la conversión toxigénica se produce en el huésped. Como TCP se requiere para la infección, CTXφ se encuentra generalmente en las cepas que también contienen los genes que codifican TCP, y estos son generalmente limitados a cepas O1, con algunas excepciones. Debido a que la TC y TCP son los dos principales factores de virulencia responsables de cólera, esta es una razón probable por la que han predominado las cepas O1 como la causa de la enfermedad pandémica. Fagos mediados por inmunidad previene la superinfección de las cepas lisogénicas con CTXφ del mismo tipo, pero varias variantes CTXφ han sido identificadas y pueden facilitar múltiples copias de lisógenos CTXφ integrados dentro de la misma célula. El papel exacto de TCP en la colonización no está claro. TCP provoca la agregación célula-célula, y es esencial para la formación de microcolonias en el interior del intestino delgado. Sin embargo, no se ha demostrado que sea una adhesina para las células epiteliales, por lo tanto, su papel esencial en la colonización intestinal puede ser debido a interacciones bacterianas en lugar de interacciones celulares. TCP también sirve como un sistema de secreción de un factor de colonización soluble, TCPF. El TCPF se requiere para la colonización intestinal, pero no está claro cómo este factor secretado facilita este proceso. Como se mencionó anteriormente, TCP juega un papel importante como el receptor para el CTXφ, que contiene los genes necesarios para la producción de la toxina del cólera.

Poco se sabe acerca de la eficacia de los fármacos y dianas disponibles en V. cholerae. Además de los antibióticos convencionales y vacunas que podrían ser obsoletas en un futuro próximo, nos encontramos en una situación desesperada, sin maquinaria adecuada y conocimientos sobre los procesos de enfermedades infecciosas. Las presentes condiciones climáticas y la dinámica de las poblaciones de V. cholerae demandan un avance rápido en el descubrimiento de fármacos de investigación contra el cólera. Elaboración de los sitios propuestos para el descubrimiento de fármacos como efectores QS, toxinas y la terapia de bacteriófagos podría dar una visión más profunda sobre las metodologías para someter a este patógeno. Sería más útil emplear métodos no convencionales, como la biología computacional, en la identificación de objetivos silico, el modelado y la homología de la estructura basada en el diseño de fármacos para perseguir el descubrimiento de fármacos antibacterianos que puedan mantenerse al día con las transiciones rápidas de los fenotipos resistentes a múltiples fármacos de esta bacteria.
Las clases vibrio son algunos de los más importantes patógenos alimentarios emergentes y transmitidas por el agua, tanto en países en desarrollo y desarrollados, debido a la expansión del comercio internacional de alimentos. Las vías de transmisión de algunas especies de Vibrio, como V. cholerae, V. parahaemolyticus, V. vulnificus, pueden rastrearse a partir de productos de la pesca (Espineria et al. 2009). Por lo tanto, el desarrollo de una metodología adecuada para el monitoreo rápido, sensible y correcta de estas bacterias en los alimentos representa siempre más interés, ya que facilitaría en gran medida el control sanitario de estos productos y disminuir la incidencia de las infecciones asociadas a los alimentos. Varios autores han realizado principalmente funciones basadas en PCR múltiple para la identificación de Vibrio a partir de muestras de heces (Taniguchi et al 1986;. Fields et al 1992;. Bej et al 1999.).




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Microbiología y bioanalismo.









  

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